E l'indomani mattina, quando Domenico e Diego ripresero il viaggio, l'albergatore, convinto e convertito, si era riconciliato con Dio e con la Chiesa. Perciò in quel desiderio del Papa i due religiosi vedono espressa la volontà di Dio. Ritornano subito in
Francia e si dedicano con tutte le forze al compito loro assegnato. Ma l'anno successivo il Vescovo Diego muore. Domenico, restato solo, non si perde d'animo. Per dieci anni si dedica instancabilmente all'azione missionaria:
pubblici dibattiti, colloqui personali, trattative, discussioni interminabili, predicazione, sfide... e tanta tanta preghiera e dura penitenza, da cui attinge forza ed efficacia per il suo apostolato. Indossa una semplice tunica di lana bianca, con un mantello sulle spalle, e si fa chiamare fra’ Domenico. Nell’anno 1206 ha fondato a Prouille, alle falde dei monti Pirenei, un monastero femminile - il primo - per accogliervi donne e ragazze convertite dall'eresìa, associandole con la loro vita di preghiera alla sua predicazione.Nel 1215 il Vescovo di Tolosa, Folco, nomina ufficialmente fra’ Domenico «Predicatore» della sua diocesi. Nella predicazione Domenico è instancabile. Viaggia sempre a piedi. Fuori dai centri abitati, si toglie le scarpe per spirito di penitenza e di povertà. Durante il cammino prega e canta. Nelle soste predica la parola di Dio. Ha un metodo semplice ed efficace:racconta e spiega qualche episodio del Vangelo, poi invita tutti a recitare le preghiere semplici del «Padre nostro» e dell’«Ave Maria». È il preludio del Rosario.
Attratti dal fervore e dall'entusiasmo di fra’ Domenico, alcuni giovani scelgono di associarsi a lui. Nell'aprile di quello stesso anno nasce a Tolosa una prima “Comunità di Predicazione” formata da fra’ Domenico e dai suoi compagni. Il bene compiuto da questa for ma di apostolato è sempre più evidente. Occorre l'approvazione del Papa. Domenico e il Vescovo Folco si recano a Roma. Innocenzo IIl approva la fondazione di Prouille e Ia “Predicazione” di Tolosa. Fra’ Domenico è sempre gioviale e lieto, anche nelle difficoltà. Dal suo volto sempre sereno promana una luce come se una stella gli brillasse in fronte. Conquista le anime a Dio e affascina alcuni giovani attirandoli nel suo Ordine al servizio del Signore. Tornato a Tolosa, Domenico progetta e scrive una prima «regola» di vita e di attività dei suoi «frati» (= fratelli). Nell’anno 1216 è di nuovo a Roma per l’approvazione definitiva. Mentre prega con fervore nella basilica di San Pietro, gli appaiono in visione gli Apostoli Pietro e Paolo. Gli consegnano il bastone da viaggio e il Vangelo dicendogli: «Va’ e predica, Dio ti ha scelto per questo».
Il 22 dicembre un nuovo Papa, Onorio IIl, approva in modo ufficiale l'Ordine e la Regola dei «Frati Predicatori». Fra’ Domenico ora sa con certezza che deve far conoscere e diffondere questa nuova forma di vita e di apostolato. Tornato in Francia, invia i suoi pochi frati in varie parti d’Europa. La consegna è: fondare nuovi conventi, frequentare le università e predicare. È sicuro che la Madre di Dio accompagna e protegge i suoi frati. Egli poi, con un compagno, parte per l’Italia. A Bologna istituisce una Comunità di Predicazione. Intanto ne sorge una anche a Roma, presso la chiesa di San Sisto. Il 17 maggio 1220 la Comunità di Bologna è in grande animazione. Sono giunti i rappresentanti di tutte le comunità d'Europa per il primo Capitolo Generale dell'Ordine dei Predicatori», che si riunisce per esaminare e discutere le regole di vita e di apostolato. Sorprendendo tutti, fra’ Domenico chiede umilmente di essere sostituito nell'ufficio di Maestro (Superiore) Generale dell'Ordine, ma i frati respingono le sue dimissioni. Semplici, chiare, concise vengono redatte le «Costituzioni» dell’Ordine. Vi si legge tra l'altro: «Il nostro Ordine, fin dall'inizio, è stato istituito per la predicazione e la salvezza delle anime, perciò il nostro studio ha come principale scopo l'utilità del prossimo». Alla fine di quell'anno fra’ Domenico è di nuovo a Roma. Vi fonda - come a Prouille, in Francia - un monastero femminile di sessanta religiose presso la chiesa di San Sisto.
Poi per la sesta volta il santo lascia Roma, a piedi come sempre. Lungo il viaggio, a Siena e a Firenze, sosta nei conventi del suo Ordine, dove la fraterna accoglienza dei religiosi gli reca grande conforto.
Non ha ancora cinquant’anni, ma le austere penitenze, le lunghe veglie di preghiera, gli spossanti viaggi (è arrivato a percorrere, a piedi, più di cinquanta chilometri giornalieri!...) e l'enorme lavoro apostolico lo hanno ormai
logorato. Tuttavia fra’ Domenico non si da per vinto. C'è ancora tanto da fare!
Maggio 1221: è a Bologna per partecipare al secondo «Capitolo Generale». Nei mesi di giugno e luglio predica nelle città del Veneto. Alla fine di luglio lascia Venezia e torna a Bologna, esausto. È il 6 agosto. Steso su un povero pagliericcio in una celletta non sua, fra’ Domenico muore consolando i suoi frati che lo attorniano.
«Non piangete – dice loro - perché vi sarò più utile e vi procurerò maggior frutto dopo morte di quanto non abbia fatto in vita». Dopo appena tredici anni dalla sua morte, fra’ Domenico è proclamato santo dal papa Gregorio IX. Il suo corpo è conservato a Bologna in una splendida arca marmorea, nella basilica che porta il suo nome.